李巍医生的科普号

HPV病毒：HPV病毒是嗜上皮性双链闭环小分子DNA病毒，基因长8kb, 具有高度宿主特异性和传染性， 只感染皮肤和黏膜。HPV型别：100多种，HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66型有明确的致癌性；与宫颈癌、肛门生殖器癌、生殖器疣、乳腺癌、头颈部恶性肿瘤发生有关。HPV疫苗：目前美国食品药品管理局批准了3种疫苗临床应用。HPV病毒培养困难，存在潜在的致癌性，故HPV活疫苗及死疫苗不适合临床应用。目前疫苗为针对HPV E6、E7特异性靶位的治疗疫苗；针对病毒晚期蛋白L1、L2的预防疫苗。疫苗分2价（16 、18）、4价( 6、11、16、18 ）、9价(6、11、16、18、31、33、45、52、58 ）；2016年7月2价疫苗在我国大陆上市。疫苗接种：美国免疫实践咨询委员会和ACOG推荐女孩和男孩11-12岁为目标接种年龄，常规免疫接种。推荐2价、4价、9价用于9-26岁女性；推荐4价、9价用于9-26岁男性；青少年初次性生活前接种疫苗更有效。26岁前无论是否有性生活或暴露于HPV，即使HPV DNA阳性均建议接种疫苗（考虑先前性生活不可能接触到疫苗覆盖的所有HPV型别）。已完成2价、4价接种不推荐再次接种9价疫苗。接种方案：0、1-2月、6月。HPV疫苗安全性：超过6000万HPV疫苗应用，并无严重不良反应。严重过敏包含酵母过敏、中或重度疾病好转后再接种。接种人群：不建议妊娠期接种，若接种后发现妊娠，则后续接种待分娩后完成。哺乳期可接种HPV疫苗, 无哺乳影响。免疫抑制人群非禁忌，但免疫应答可能不太有效。本文系李巍医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

普遍性： 宫颈糜烂是曾经以及目前困扰妇产科临床患者的“主要问题之一”。真实性： 国际上取消该概念多年，国内目前也已摒弃该诊断。宫颈糜烂不是宫颈炎，是随体内激素水平变化的一种宫颈局部改变（柱状上皮外翻程度的差异），是对正常生理过程的错误认识；无需治疗。宫颈炎： 宫颈局部分泌物多，宫颈那囊、宫颈肥大等，需治疗。TCT检查： 检查频率不依宫颈糜烂的存在与否而改变。 亲，别再为此伤脑筋、接受不必要及过度的治疗。

人乳头瘤病毒(HPV)与宫颈癌的发生密切相关，是引起宫颈癌的主要生物学因素之一。目前，HPV感染呈现出高发趋势，随着国家二胎政策全面放开，高龄女性再次妊娠与HPV感染问题更为凸显。HPV病毒在人群中的感染率为10%-15%，甚至更高；年轻女性性生活频繁，免疫系统未被致敏，更易受HPV感染。实际上，HPV感染是自然转阴率很高的病毒感染，约90%在2年内消退；目前HPV感染并没有特效治疗药物；HPV感染对母亲的危害为宫颈病变等，对胎儿的危害为容易造成胎儿宫内感染，导致新生儿喉乳头瘤等，但发生几率较低。对于已经确诊HPV阳性的患者，妊娠要注意：有无肉眼可见的尖锐湿疣，尖锐湿疣在妊娠期会随着胎盘分泌雌激素的增加，生长速度比较快，妊娠前若发现最好先处理再妊娠。宫颈病变相关问题：HPV阳性，尤其是HPV16、18高危型阳性时，宫颈液基细胞学(TCT)的检查结果异常，需排除宫颈癌前病变甚至宫颈癌。HPV感染对于胎儿的危害：如果宫内垂直传播，可能导致先天性新生儿畸形或者异常，但是宫内垂直传播，没有明确证据，尚存争议。阴道分娩，若母亲患有尖锐湿疣，可能会经过皮肤黏膜的传播，导致新生儿喉乳头瘤的发生，剖宫产也可以导致新生儿喉乳头瘤的发生。但无论是经阴道分娩还是行剖宫产，其发生率都很低。

转自澎湃新闻 7月31日，葛兰素史克(GSK)宣布，国内首个获批的宫颈癌疫苗希瑞适已正式上市，适用于9-25岁女性。日前， 首批进口的希瑞适已通过中国相关质检部门的检验放行，现正供应全国市场，以满足大量中国适龄女性对通过疫苗接种来预防宫颈癌的健康需求，值得注意的是提供希瑞适接种的卫生机构和其它疫苗一样, 是各城市的社区医院及社区卫生服务中心。中国医学科学院肿瘤研究所流行病学专家乔友林教授表示，“宫颈癌是严重威胁妇女健康的常见恶性肿瘤。我国每年新发病例为10万，死亡病例3万，其中是15岁至44岁女性中第三大高发癌症。因此，在开展宫颈癌筛查的同时，宫颈癌疫苗接种将显著降低宫颈癌及其癌前病变的发病率，从而降低疾病负担。”GSK中国处方药及疫苗部总经理魏廉昇先生表示，“我们很高兴地宣布希瑞适现在已经供应中国市场帮助年轻女性抵御宫颈癌的威胁。我们正在展开包括公众疾病教育, 成人疫苗接种辅助平台，针对接种医师的专业培训等一系列活动，以使更多有宫颈癌防护需求的女性能受到疫苗接种的保护。”2016年7月，希瑞适获得中国食品药品监督管理总局(CFDA)的上市许可，成为国内首个获批的预防宫颈癌的疫苗。致癌型HPV感染是引发宫颈癌的必要条件。在一项长达4 年、入组超过18000人的全球大规模临床研究中，希瑞适对未感染人群中由HPV16，18引起的宫颈癌前病变(CIN3+)的预防保护效力达到100%。同时，因其对其它致癌型HPV的良好交叉保护效果，希瑞适对所有型别HPV所引发的宫颈癌前病变(CIN3+)的总体保护效力达到了93.2%1。然而在2016年就有媒体报道，葛兰素史克刚刚在中国获批的宫颈癌疫苗已退出美国市场，葛兰素史克发言人表示，退市的原因是由于美国市场对人乳头瘤病毒(HPV)疫苗(俗称宫颈癌疫苗)“希瑞适”(Cervarix)的需求非常低。数据显示，2015年“希瑞适”在全球的销售额为1.35亿美元，其中美国市场约为500万美元，份额不足4%;2016年上半年，“希瑞适”的全球销售额为4800万美元，美国市场共计销售100万美元，份额已降至2%左右。而在中国，默沙东四价宫颈癌疫苗“佳达修”在今年5月也获得批准，成为被CFDA准许获批上市的第二个宫颈癌疫苗。“佳达修”四价疫苗于2006年在国外上市，可用于预防6、11、16、18四种HPV病毒亚型所导致的疾病，包括宫颈癌、外阴癌、癌和癌，癌前病变、不典型病变，生殖器疣以及感染。除了对9岁以上女性适用外，还可用于男性，预防性病湿疣。两家宫颈癌疫苗的接连上市，给了中国女性更多的选择。

EM治疗目的和方针：去除病灶、减轻疼痛、促进生育、减少复发EM临床分型：腹膜型、卵巢型、阴道直肠隔深部结节型、其他部位子宫内膜异位症（涵盖子宫肌腺症）主要治疗手段：手术及药物治疗手术不能解决全部问题（不改变病理生理情况、不能穷尽病灶问题、复发问题等），药物治疗是必要的手段。发生机制：激素水平、遗传等相关；主要药物：1.避孕药（孕激素+雌激素）改善症状，抑制排卵，使异位内膜蜕膜化、萎缩及吸收 适应症：轻度病变不愿生育者适用 用法：月经第5日开始服药，1-2片/日，连用3个月，改为周期服用3-6个月 疗效：症状缓解率达90-100%，体征变化不明显（含雌激素，囊肿及结节灶可能生长） 副作用：同避孕药副作用，停药1-2个月恢复排卵2.假孕疗法：高效孕激素 醋酸甲羟孕酮-17α羟孕酮衍生物（长效避孕针） 用法： 月经第1日开始用药（300mg），每3个月1次，共6个月 疗效：症状缓解率60-90%，妊娠率20-40%，停药复发率68% 副作用：无雄激素作用，肝损害不明显，突破性出血明显，抑制排卵、钠水潴留3.米非司酮: Ru486 孕激素受体拮抗剂 小剂量应用可使异位内膜萎缩、吸收，造成闭经，改善疼痛 作用机制：拮抗孕酮作用，作用于下丘脑-垂体使FSH及LH下降（实际对雌、孕激素都有拮抗），增加内源性前列腺素释放，减少子宫动脉血流、子宫肌瘤缩小 用法：月经第1-3日开始，10-25mg/日，连用6个月 疗效：症状缓解率达90-100% 副作用：食欲下降、乏力、恶心、体重下降，低血钾，停药后症状反弹明显 药效无问题，存伦理问题4.假绝经疗法： 丹那唑 17α乙炔睾酮衍生物（口服吸收快，代谢快，半衰期4-5小时，肝脏代谢，肾脏排出） 作用机制：作用于下丘脑-垂体使FSH及LH下降；与PR及ER结合；促进RNA合成雄激素，与性激素结合球蛋白结合，游离睾酮升高，具有明显的雄激素作用（雄激素问题明显，应用截止上世纪90年代，现无药） 用法：月经第1-3日开始服用，400-800mg/日，连用3-6个月 疗效：症状及体征改善率87.5-100%,停药6-8周内恢复月经，妊娠率50%，多发生于停药半年至1年，停药后3年复发率39% 副作用：体重增加明显，肝功异常，雄激素反应（多毛、痤疮、溢脂，声音改变，阴道异常出血）孕三烯酮：假绝经疗法中口服药首选 生物活性：抗促性腺激素、强抗孕激素（本病意义不大）、中等抗雌激素、较弱雌激素及雄激素活性 双重作用：轴抑制（无排卵峰）+ER PR受体抑制 安全性高，毒性小，无蓄积 药代动力学：原药发挥作用，不依赖代谢物，经由肝脏代谢，肾脏排出 应用方法：月经第1日开始服用，每次2.5mg，每周2次，用药3-6个月 术前视病情，最短3-4个月，最好6个月；术后用药3-6个月。 疗效好：症状缓解率（痛经、非经期痛，性交痛、触痛等）100%，体征改善率（腹膜型改善最佳，异位囊肿改善其次，结节改善有限）50-80%，停药后平均21天恢复月经（第1次月经排卵率小于80%），治疗结束妊娠率达56-64%。有研究EM合并不孕症：先手术（分离黏连，去除病灶）再服用该药，60%妊娠率。 副作用：不同程度体重增加（一般小于3kg）；部分患者出现一过性单一转氨酶上升以上副作用是轻度的和可逆的，如果ALT持续上升到80以上，联苯双脂+维生素c，正常可继续应用；持续上升停药，转感染科。）； 治疗期间出血：治疗期间完全闭经发生率为18.8%，每月均有月经样出血或突破性出血完全不闭经者发生率20.8%（每周3片，10%；与子宫内膜支持不够有关，个体差异问题，相对低剂量药物应用问题）。 但有突破出血者治疗效果不受影响，出血状况可以改善（每周加1片，连用3周，再减回去；或是停药撤退1次，再服药，效果不变）。对骨密度没有影响；复发率：半年12-17%，1年23%，2年32%，3年32% 注：孕三烯酮目前用量可达血药浓度FSH（小于10pg/ml），E2（60pg/ml）。GnRH激动剂 ：假绝经疗法中针剂首选，各种瑞林（戈舍-诺雷德；亮丙-抑那通；曲普-达菲林 达必佳），实质临床疗效及副作用无任何差别，仅 考虑经济费用等即可。GnRH作用机制： 1.“可逆的药物去势“，抑制下丘脑-垂体突触前物质，抑制FSH、LH，抑制E2，P释放。治疗激素依赖性疾病：EM,子宫内膜癌，前列腺癌（ 睾酮下降），乳癌。 2.阻止中枢性性早熟：轴提前发动，青春期提前（早发育骨够过早闭合；卵巢早衰。可半量给小儿应用6个月，每隔4-5个月用6个月，正常来月经年龄停用）。 3.控制促性腺激素分泌动力学：试管婴儿，促排卵前应用，再促排卵，使卵子同步生长、质量良好，提高助孕水平。 4.妇科肿瘤治疗：卵巢癌（上皮癌）、乳癌、子宫肌瘤、子宫腺肌瘤、子宫内膜异位症等。GnRHa存在3个问题： 短暂的刺激FSH、LH升高，“点火效应（flare up）“，可使出血等症状加重； 垂体GnRH脱敏后（大约2-3周），可出现阻抑不全； 口服可被胃肠破坏，必须注射反向添加治疗：是否需要反向添加，选用哪种方案目前无确定和常规方案，需个体化。 倍美力0.625mg/日+甲孕酮5mg/日；倍美力0.3mg/日+甲孕酮2mg/日；替勃龙（不刺激乳腺及内膜，改善骨质丢失）2.5mg/日或1.25mg/日。EM常用药比较药物名称用药方法疗程费用（6个月）剂型医保副作用孕三烯酮2.5mg/次，2次/周1146元胶囊是体重增加，肝功异常为轻度可逆GnRH-a1次/月12600元针剂是低雌激素血症，骨质疏松，需反向添加 孕三烯酮副作用轻度可逆；GnRH副作用，骨质疏松比较难纠正；复发率二者无明显差异。孕三烯酮可为GnRHa应用3个月后（如果针剂用量不够的情况下或不能耐受）的继续用药。孕三烯酮与GnRHa均可以重复应用，比如休3个月再继续应用。未来药物趋势：5.GnRH抑制剂：西曲瑞克 加尼瑞克 效果强于GnRHa（同时作用于GnRH1-针对轴 及GnRH2 -针对胎盘、组织、内膜等局部作用），据体表面积计算的个体化量。芳香化酶抑制剂：芳香化酶为雌激素合成的限速酶，可催化雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇；影响孕酮或孕烯醇铜途径促进雌激素的合成。芳香化酶抑制剂可抑制雌二醇合成，治疗EM。总结： EM药物治疗仍以下丘脑-垂体-性腺轴抑制为主 GnRHa是假绝经治疗的首选注射用药 孕三烯酮是假绝经治疗的首选口服用药 二者可互为补充